二甲双胍

二甲双胍的药物相互作用问题主要集中在药物排泄方面。

二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排出，淸除迅速，血浆半衰期为1.7~4.5小时，12小时内90%被淸除。此外，本品一部分可由肾小管分泌，故肾淸除率大于肾小球滤过率。由于本品主要以原形由肾脏排泄，故肾功能减退时用本品可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

当同时服用其他药物时，可能引起尿液pH值、肾小管主动分泌或肾血流的改变，从而影响药物排泄。例如，应用碘造影剂前应酌情停用二甲双胍，当二甲双胍与西咪替丁、乙胺嘧啶、头孢氨苄等联用时，可能会减少二甲双胍排泄，必要时需调整剂量。

表1：二甲双胍与其他药物相互作用（1）

表2：二甲双胍与其他药物相互作用（2）

α-糖苷酶抑制剂

由于阿卡波糖抑制糖苷酶引起未吸收的碳水化合物发酵导致的稀溏便可能会影响地高辛的水解，以及阿卡波糖本身对地高辛有吸附作用，使用地高辛时，尽量不使用或停用阿卡波糖。如若必须联合使用，建议阿卡波糖每餐随餐服用，地高辛晚9点后服用，同时加强对地高辛血药浓度的监测。

目前的文献认为，伏格列波糖对地高辛的吸收无影响，可能机制是由于伏格列波糖对α-淀粉酶无影响，所引起的腹泻、腹胀要少，所以对地高辛的吸收影响小。

此外，阿卡波糖与胰酶制剂联用可能会导致阿卡波糖的作用降低。

表3：阿卡波糖的药物相互作用

α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）是一种临床常用的口服降糖药，但它到底是一种怎样作用的降糖药物，不同的AGI之间又有怎样的区别呢？今天我们一起来了解一下。

1α-葡萄糖苷酶抑制剂家族成员[1]

常见的AGI包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。认识他们从化学结构开始：

表1三药比较图1三药结构比较2AGI类药物是如何发挥作用的呢？

糖类是人体最主要的供能物质。

食物中的糖包括多糖（淀粉）、双糖（包括麦芽糖、蔗糖等）、单糖（包括葡萄糖、果糖以及半乳糖）。

除单糖可以直接由小肠上皮细胞吸收入血外，其余均需经α-葡萄糖苷酶水解转化成单糖才能利用，也就是说如果抑制了α-葡萄糖苷酶活性就可以减少糖的吸收。

α-葡萄糖苷酶抑制剂的结构类似这些寡糖，能在寡糖与α-葡萄糖苷酶的结合位点与后者结合，可逆性抑制或竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，减少寡糖分解为单糖，从而延缓肠道对单糖，特别是葡萄糖的吸收[2]，使餐后血糖峰值渐变低平、波动减小，糖化血红蛋白（HbA1c）明显降低。如阿卡波糖，它是一种生物合成的假性四糖，其化学结构类似于四个葡萄糖结合成寡糖。用药教育：阿卡波糖等和碳水化合物（糖）化学结构相似，它会冒充碳水化合物，与肠道上水解碳水化合物的酶——α-葡萄糖苷酶结合，使真正的碳水化合物无法被水解，从而降低餐后血糖。阿卡波糖等应在用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用。如果饭后服用，α-葡萄糖苷酶已经与碳水化合物结合，或碳水化合物已被α-葡萄糖苷酶水解，阿卡波糖等将无法发挥降糖作用。

▎注意：α-葡萄糖苷酶是麦芽糖酶、异麦芽糖酶、α-临界糊精酶、蔗糖酶和乳糖酶等组成的一类酶的总称[3]。

33种AGI最大的区别就是抑酶谱不同[4]

表2三药抑酶谱比较

阿卡波糖主要抑制蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶及胰腺α-淀粉酶。

伏格列波糖主要抑制蔗糖酶和麦芽糖酶，且对这两种酶抑制活性远高于阿卡波糖，因不影响淀粉酶，食物中的淀粉在小肠转化为双糖，进入大肠的淀粉很少，故发生腹胀、排气增加等胃肠反应较少[5]。

米格列醇对各种α-葡萄糖苷酶都有抑制作用，其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶抑制率最高，其原因可能是与葡萄糖结构更相似，更容易接近酶的活性中心[6-8]。

4个别药动学参数差别大表3三药的药代动力学比较注：1.“-”表示数据不详.2.数据参考各自药品说明书。

温馨提示：

阿卡波糖、伏格列波糖极少有原型药物吸收，而米格列醇在低剂量是几乎完全吸收，这一差异又导致了如上表所示的排泄差异。

5用法用量有区别表4三药的用法用量比较6降糖差异比较

有文献指出与安慰剂比较，降低HbA1c水平的效率依次为阿卡波糖（0.77%）米格列醇（0.68%）伏格列波糖（0.47%)[9]。但总体看α-葡萄糖苷酶抑制剂均能有效降低2型糖尿病患者的HbA1c水平和餐后2小时血糖（2h-PPG）水平[10]。

米格列醇显示出减少餐后葡萄糖吸收的优势，可能因为米格列醇与葡萄糖结构相似能够与后者竞争通过相同的小肠上皮转运系统而被吸收[11]。

7患者用药注意事项

由于三种药物存在药代动力学差异，因此适应的人群也有区别，以下注意事项需警惕。

表5三药的注意事项注意：米格列醇依靠在肠道局部高浓度发挥抑酶作用，如果因为肾脏排泄问题，本来是50mg的剂量，改为25mg后，血药浓度可以维持在正常浓度，但是肠道局部浓度明显是减半了，就达不到降糖作用，也就是说糖苷酶抑制剂是靠肠道局部浓度起效，而不是血药浓度。8最常见的不良反应

胃肠道反应是由药物本身药理作用特点决定的。理论上药物作用恰当，则寡糖在到达回肠末端前全部被消化吸收；但实际上，那些未消化的寡糖、淀粉在大肠内酶的作用下被分解，产生醋酸、乳酸等有机酸，肠内pH值降低、渗透压增高引起腹泻；反应产生的CO2、H2可引起腹胀等[3]。

因此，建议从小剂量开始服用，多数患者会在用药2周后逐渐适应。

9AGI特殊注意事项比较表6三药的使用禁忌

注意：3种AGI禁忌症基本一致，仅伏格列波糖将有胃肠道疾病或疾病史的患者从另外两种药的“禁忌”降为“慎用”，可能是因为伏格列波糖胃肠道不良反应较轻的原故。

总的来看，3种AGI理论上的主要区别是抑酶谱的不一样；临床应用中伏格列波糖胃肠道反应较轻，可作阿卡波糖或米格列醇胃肠道不耐受时的选择；为米格列醇则无肝脏损害，肝功能不全时不需调整剂量。但均能有效降低2型糖尿病患者的HbA1c水平和餐后2小时血糖（2h-PPG）水平，且安全性好。

磺脲类药物

1、吸收环节：消胆胺、考来维仑等药物可能会阻碍磺脲类药物吸收，引起血糖升高。

表4：磺脲类药的药物相互作用（吸收环节）

2、分布环节：由于磺脲类药物的蛋白结合率高，不少药物会与其竞争蛋白结合部位，改变组织分布量，引起游离药物浓度的增加或减少。这些药物包括：水杨酸类（阿司匹林）、保泰松和阿扎丙酮、磺胺类药物、肝素等。

表5：磺脲类药物的药物相互作用（分布环节）

3、代谢环节：磺脲类药物多通过细胞色素P-（CPYs）代谢，因此会与其他同等代谢途径的药物发生相互作用，引起药效的增强/减弱。

表6：磺脲类药物药代动力学特点

磺胺类药物包括格列本脲在内，主要通过CYP2C9代谢，，同时经CYP2C9代谢的抗菌药物主要包括克拉霉素、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、磺胺甲噁唑。因此，病例2中的患者主要考虑是由于格列本脲与磺胺甲噁唑相互作用引起的格列本脲血药浓度增加，引发低血糖。

除抗生素之外，这些药物也会通过抑制CYP2C9等机制引起磺脲类药物血药浓度增加，升高低血糖风险：抗真菌药物（酮康唑、伏立康唑、氟康唑、咪康唑）、贝特类药物（吉非罗齐）、H2受体拮抗剂（西咪替丁）、氯霉素、米非司酮、恩他卡朋、异烟肼、利福平、非选择性β受体阻滞剂。

值得注意的是，波生坦与格列本脲联合使用会产生肝脏毒性，引起转氨酶升高，因此临床禁忌联合使用。

表7：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节）

表8：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节-续）

噻唑烷二酮类（TZDs）药物

与磺脲类药物类似，吡格列酮、罗格列酮等TZDs也是经过细胞色素P-系统代谢，因此在代谢阶段也会与其他药物发生相互作用：应注意避免TZDs与吉非贝齐联用；此外，当与酮康唑、利福平、氟伏沙明和甲氧苄啶联用时，应注意监测血糖水平和不良反应。

表9：TZDs药物药代动力学特点

表10：TZDs的药物相互作用（代谢环节）

DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂主要有以下5种，其生物利用度、蛋白结合率、代谢和排泄途径各不相同。

表11：DPP-4抑制剂的药代动力学特点

维格列汀、西格列汀与其他药物的相互作用较少见。而沙格列汀与强的酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等合用时，建议限制剂量。

表12：维格列汀、西格列汀的药物相互作用

表13：沙格列汀的药物相互作用

GLP-1受体激动剂

艾塞那肽和利拉鲁肽与其他药物相互作用较少，大多数无临床意义。利拉鲁肽与华法林联用时，建议更频繁地监测INR值。

表14：GLP-1受体激动剂的药代动力学特征

表15：GLP-1受体激动剂的药物相互作用（代谢环节）

SGLT-2抑制剂

SGLT2抑制剂的药物相互作用较少，坎格列净与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂（利福平等）合用时可能引起AUC（药物曲线下面积）下降，与地高辛合用时，应注意监测地高辛浓度。

表16：SGLT-2抑制剂的药代动力学特征

表17：SGLT-2抑制剂的药物相互作用（代谢环节）

长按