作者：袁传杰，黄倬，孙小妹，刘颖，吴瑾。

医院儿科

摘自《临床儿科杂志》年第8期

病史

患儿，女，2岁2个月，因“体质量不增伴反复腹胀、腹泻2年余”，于年7月至小儿遗传代谢内分泌科就诊。患儿生后10余天开始反复出现腹泻、腹胀，淡黄色水样便，2~4次/d，量中，无黏液、脓血便。生后2个月及6医院住院治疗，考虑低钾血症、营养不良等，予益生菌等治疗。患儿腹泻、腹胀无缓解，体质量增长差（约1kg/a）；病程中发热约5~6次，每次持续4~5天，抗感染治疗（具体不详）后体温正常，但腹泻、腹胀持续无缓解。

患儿系G2P2，出生体质量g，生后母乳喂养，8个月添加辅食，目前饮食同成人，进食量少；3个月抬头，4个月翻身，8个月独坐，1岁2个月扶站，目前仅能扶站，不能行走；现只能叫“爸爸”、“妈妈”。

患儿有一哥哥（7岁），体健；父母非近亲结婚；家族无特殊遗传病史。

入院查体

体温36.2℃，心率次/min，呼吸24次/min，体质量5kg（P3），身长60cm（P3）；无特殊面容，皮下脂肪菲薄，面色苍黄，口唇苍白；浅表淋巴结未触及；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心腹及神经系统查体无特殊；四肢骨骼未见畸形。

辅助检查

血常规示白细胞11.7×10^9/L，中性粒细胞百分比28.2%，红细胞4.05×10^12/L，血红蛋白86g/L，血小板×10^9/L。

大便常规、小便常规无异常。

血气分析示pH值7.26，PCO22.7kPa，PO.3kPa，HCO-39.0mmol/L，剩余碱－16.2mmol/L，Na+mmol/L，K+3.6mmol/L，Cl－mmol/L，乳酸1.8mmol/L。

25（OH）D13.4ng/mL（正常值30~ng/mL）。

T31.5nmol/L，T.4nmol/L，TSH2.0mIU/L，FT34.3pmol/L，FT47.2pmol/L。

血氨、免疫全套（免疫球蛋白、补体、淋巴细胞分类）无异常；腺病毒抗原阳性，肺炎支原体抗体、EB病毒抗体、TORCH、血培养均阴性。

胸腹CT示双肺炎症、双肾结石。

初步诊断

生长落后、营养不良原因待查，肺炎，代谢紊乱，中度贫血，双肾结石。

诊疗过程

给予抗感染、补充电解质、肠外营养、口服左旋甲状腺素片、阿法骨化醇、蒙脱石散等治疗。患儿仍有发热，腹胀、腹泻未缓解。因患儿代谢性酸中毒、低钾血症、泌尿道结石伴生长发育落后，进一步考虑为：肾小管酸中毒，代谢性疾病可能。为明确诊断，征得家属同意行基因检测。

基因分析及随访

采集患儿及其父母静脉血2mL（EDTA抗凝）送至北京智因东方转化医学研究中心，提取外周血基因组DNA，构建文库后与SeqCapEZExomeLibraryv2.0（roche）探针杂交，使用Hiseq平台进行全外显子组测序，结果与标准序列比较。基因检测结果发现，患儿EPCAM基因第3外显子纯合突变c.CT（p.RX），为文献已报道的致病突变。经一代测序验证，患儿结果与二代测序相符，且其父母均为该杂合突变携带者（图1）。根据基因检测结果，结合患儿典型的临床表现，诊断为EPCAM基因突变所致先天性簇绒肠病（congenitaltuftingenteropathy，CTE）。

建议行肠镜小肠活检明确小肠病理改变，但家长放弃治疗出院。电话随访1年8个月，至年3月，患儿腹泻稍好转，大便1~2次/d，稀糊状，身高65cm（P3，增长速率3cm/年），体质量6.8kg（P3），只能扶站，能叫“爸爸”、“妈妈”、“奶奶”、“买东西”等，词汇量有增加。

最终诊断

EPCAM基因突变所致CTE。

讨论

先天性簇绒肠病（congenitaltuftingenteropathy，CTE），又称肠上皮发育不全，是一种罕见的婴幼儿难治性腹泻，临床表现为生后不久出现且伴随终生的慢性腹泻及生长障碍，部分伴有后鼻孔闭锁、食道闭锁或肛门闭锁。CTE患者需全肠外营养才能维持正常生长及发育。小肠移植是CTE治疗手段之一，但风险大，3年存活率仅30%左右。CTE的组织病理表现为小肠上皮不同程度绒毛萎缩、隐窝非炎症性增生及局灶性上皮簇。目前流行病学资料甚少，西欧地区估计活婴发病率约为1/~1/000。因CTE比较罕见，其具体发病机制知之甚少。目前发现，上皮细胞黏附分子（epithelialcelladhensionmolecule，EPCAM）基因突变可导致CTE。

EPCAM基因位于染色体2P21，包括9个外显子及8个内含子，编码蛋白约32~42kDa，包括较长的细胞外结构域、跨膜结构域及短的细胞内结构域三部分。EPCAM主要起到上皮细胞之间的连接作用，早期作为肿瘤抗原被发现在人类肠道、乳腺及肾脏肿瘤的肿瘤细胞过度表达，EPCAM与细胞的迁移、增殖、分化及结构功能相关。EPCAM的缺失导致小肠上皮屏障功能障碍及离子转运障碍，EPCAM基因敲除的小鼠会出现和人类先天性簇绒肠病相似的临床表现。

本例患儿生后不久出现顽固性腹泻、伴生长障碍，虽缺乏小肠病理活检资料，但基因检测提示EPCAM基因纯合突变，突变位点c.CT（exon3），导致氨基酸变异p.RX，并有致病报道，故确诊为EPCAM突变所致CTE。CTE是常染色体隐性遗传的罕见病，既往诊断靠临床表现及典型病理活检，年发现致病EPCAM基因突变后，目前CTE可通过肠组织病理检查、免疫组化及EPCAM基因检测确诊。有报道1例难治性腹泻病患儿，肠组织病理活检未发现CTE典型病理改变，而其EPCAM基因为纯合突变，诊断为CTE。另1例先天性腹泻伴生长障碍患儿，临床表现符合CTE，但早期肠组织病理检测正常，而基因检测发现EPCAM基因移码突变c.38_62dup，再次肠组织免疫组化检测发现小肠黏膜EPCAM蛋白表达缺失。上述病例报道提示，CTE早期肠组织病理检查可能正常，而EPCAM基因检测则可更早明确诊断。由此可见，对于婴幼儿顽固性腹泻伴生长障碍病例，基因检测可能先于小肠病理活检明确诊断。

CTE早期诊断困难，EPCAM基因检测能明确诊断。CTE无特效治疗，全肠外营养及小肠移植是目前可行的治疗手段，早期诊断对于指导治疗及遗传咨询有重要意义。