1.糖尿病现状

1.1全球糖尿病现状

糖尿病是一种常见的慢性非传染性疾病，全球流行态势日趋严峻，已成为严重的世界性公共卫生问题。国际糖尿病联盟（IDF）在年发布了第9版全球糖尿病地图，地图显示~年，全球糖尿病患者人数持续增加，年全球约有4.63亿糖尿病患者，是年患者数量的3.06倍；预计到年，全球糖尿病患者总数将增加51%，从现在4.63亿增长到7.0亿，其中非洲、中东和北非、东南亚分别增长%、96%和74%，我国所在的西太平洋地区将增加31%。

图1全球糖尿病患病人数及预测

图2全球糖尿病患病率增长概况

1.2我国糖尿病现状

我国糖尿病流行形势尤其严峻，年6月发布的《国务院关于实施健康中国行动的意见）指出，我国是糖尿病患病率增长最快的国家之一，糖尿病检出率从年的0.67%增至年的10.9%（以空腹血糖、HbA1c和OGTT为诊断标准）；最新调查数据（滕卫平教授牵头，.04.28在线发表于BMJ）显示我国成人糖尿病患病率达12.8%。

图3我国糖尿病患病率概况

1.3糖尿病疾病负担

国际糖尿病联盟（IDF）自年发布的第3版全球糖尿病地图以来，均包含了估算的因糖尿病造成的保健支出。因糖尿病造成的保健支出相当可观，从年的亿美元增长至年的亿美元，IDF估算年与糖尿病相关的治疗支出总额将达到亿美元，较年增长了4.5%。而糖尿病的经济影响预计将继续增长，预计年因糖尿病造成的保健支出将达到亿美元，到年将达到亿美元，相较于年，分别增长8.6%和11.2%（这些预测是保守的，因其假定人均支出和糖尿病患病率保持不变，只考虑人口的变化）。

图4成人（20~79岁）糖尿病患者与糖尿病相关的健康总支出

图5年IDF地区成人（20~79岁）糖尿病患者糖尿病相关健康总支出及人均支出

注：AFR：非洲；EUR：欧洲；MENA：中东和北非；NAC：北美和加勒比地区；SACA：南美和中美洲；SEA：东南亚；WP：西太平洋地区

国家层面，年糖尿病相关医疗支出最高的国家是美国，估算其支出费用为亿，其次是中国和巴西，糖尿病相关医疗支出费用分别为亿美元和亿美元。

图6年糖尿病相关医疗支出排名前10的国家

2.我国2型糖尿病治疗药物及策略

2.1糖尿病治疗药物

2.1.1二甲双胍

目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。

2.1.2磺脲类药物

磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。目前我国上市的磺脲类药物主要为格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物如果使用不当可致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者，磺脲类药物还可导致体重增加。

2.1.3噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类药物（TZDs）主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前我国上市的TZDs主要有罗格列酮和吡格列酮。TZDs单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用可增加低血糖发生的风险；体重增加和水肿是TZDs的常见不良反应，与胰岛素联合使用时表现更明显。

2.1.4格列奈类药物

格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖。我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。格列奈类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用，但与磺脲类降糖药联合应用需慎重；格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。

2.1.5α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分的餐后血糖升高的患者。国内上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α-葡萄糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、排气等，从小剂量开始，逐渐加量可减少不良反应。

2.1.6二肽基肽酶4抑制剂

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂通过抑制DPP-4而减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活使内源性GLP-1水平升高，GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，DPP-4抑制剂对体重的作用为中性或轻度增加。

2.1.7钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用。目前我国上市的SGLT-2抑制剂有达格列净、恩格列净和卡格列净。SGLT2抑制剂与其他口服降糖药物比较，其降糖疗效与二甲双胍相当，单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。SGLT2抑制剂的常见不良反应为生殖泌尿道感染，罕见的不良反应包括酮症酸中毒（主要发生在1型糖尿病患者）；可能的不良反应包括急性肾损伤（罕见）、骨折风险（罕见）和足趾截肢（见于卡格列净）。

2.1.8GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用，GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽，均需皮下注射。GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善总胆固醇、血压和体重的作用；研究报道，利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或心血管危险因素的2型糖尿病患者中应用，具有有益的作用及安全性。

2.1.9胰岛素

胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命，也必须使用胰岛素控制高血糖，并降低糖尿病并发症的发生风险。2型糖尿病患者虽不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素，以控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生危险。在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。

2.2我国2型糖尿病的治疗策略

临床指南推荐升阶梯策略治疗2型糖尿病，我国指南和实践中确定了三阶梯治疗策略：

u二甲双胍是首选的初始治疗，若无禁忌症，建议一直保留在糖尿病治疗方案中；

u二甲双胍单药血糖控制不佳，则升阶梯至二甲双胍+一种口服降糖药（磺脲类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、格列奈类或DPP-4抑制剂）作为二线治疗；

u二联口服降糖药仍不能有效控制血糖，则升阶梯至二甲双胍+一种注射剂（胰岛素或GLP-1受体激动剂）作为三线治疗。

3.我国2型糖尿病常用药物组合策略的成本效益

年12月，发表在《BMCMed》的一项研究，对10种常用的2型糖尿病药物组合治疗策略进行了成本效果分析，结局指标包括费用、质量调整生命年（QALYs）、增量成本效益比（ICERs）和净货币收益（NMBs）。

纳入研究的10种常用2型糖尿病三阶梯治疗策略为：

?策略1：二甲双胍→二甲双胍+磺酰脲类→二甲双胍+胰岛素；

?策略2：二甲双胍→二甲双胍+磺酰脲类→二甲双胍+GLP-1受体激动剂；

?策略3：二甲双胍→二甲双胍+噻唑烷二酮类→二甲双胍+胰岛素；

?策略4：二甲双胍→二甲双胍+噻唑烷二酮类→二甲双胍+GLP-1受体激动剂；

?策略5：二甲双胍→二甲双胍+α-葡糖苷酶抑制剂→二甲双胍+胰岛素；

?策略6：二甲双胍→二甲双胍+α-葡糖苷酶抑制剂→二甲双胍+GLP-1受体激动剂；

?策略7：二甲双胍→二甲双胍+格列奈类→二甲双胍+胰岛素；

?策略8：二甲双胍→二甲双胍+格列奈类→二甲双胍+GLP-1受体激动剂；

?策略9：二甲双胍→二甲双胍+DPP-4抑制剂→二甲双胍+胰岛素；

?策略10：二甲双胍→二甲双胍+DPP-4抑制剂→二甲双胍+GLP-1受体激动剂。

其中：磺脲类药物包括格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮；噻唑烷二酮类包括罗格列酮和吡格列酮；α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；格列奈类包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈；DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀；胰岛素包括各种胰岛素和胰岛素类似物；GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽和利拉鲁肽。

研究结果显示，10种药物联合策略在控制我国2型糖尿病患者的HbA1c、胆固醇、体重和血压方面均显示出积极作用。费用方面，策略1最低为元，其次是策略7（元）和策略3（元），策略10费用最高（元）；QALYs方面，策略8最高（14.），其次是策略7（14.）和策略10（14.），策略1的QALYs最低（13.）；与其他9种策略相比，策略1成本最低，QALY收益最低；而与策略7和策略8相比，策略10成本最高，但QALY收益却减少。

在支付意愿阈值为元/QALY（即年人均GDP的3倍）时，与策略1（策略7vs策略1的ICER元）和策略8（策略8vs策略7的ICER元）相比，策略7具有成本效益；根据ICERs和NMBs对10种药物组合策略进行排名，与所有其他策略相比，策略7最物有所值，其次是策略5、9、8、1、3、6、10、2和4。

总体而言，10种药物组合策略中，策略7（二甲双胍→二甲双胍+格列奈类→二甲双胍+胰岛素）最具成本效益，QALYs较高但费用较低。

表种药物组合策略及排名