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系统性硬化症（又称硬皮病，SSc）是一种病因未明，以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化或硬化，最后发展至萎缩为特点的结缔组织病，其临床分型包括弥漫性SSc、局限性SSc、无皮肤硬化的SSc、重叠综合征以及未分化结缔组织病。皮肤、胃肠道、肺、肾、骨骼肌和心脏等多系统、多脏器受累是SSc患者死亡率增加的重要原因。

SSc起病隐匿，90%的患者以雷诺现象为首发现象，同时伴有双手麻木，对称性手指肿胀、僵硬。此外，消化系统也是SSc最常累及的部位。为了进一步提高公众对SSc的认识，促进SSc临床研究，医院（简称北医三院）风湿免疫科在6月29日“世界硬皮病日”举办系统性硬化症多学科研讨会。

在会议上，北医三院消化科李军教授、风湿免疫科刘畅博士分别分享了《系统性硬化症的消化系统受累及新进展》和《雷诺现象诊疗新技术》，以下内容为相关精彩回顾。

雷诺现象诊疗新技术

雷诺现象（RP）是指由寒冷或紧张诱发的手指（足趾）皮肤先出现苍白（缺血期），随后变紫（缺氧期）、变红（充血期）的特征性颜色改变。雷诺现象主要的病理机制为在多种血管因子的作用下血管收缩和舒张功能失衡，内皮细胞损伤进一步加剧病情，最后导致血流减慢、促凝倾向增加。

（一）雷诺现象的评估技术

（1）询问患者相关问题

筛选雷诺现象的问题：

①你的手指对冷敏感吗?

②当你的手指暴露在寒冷环境中会变颜色吗?

③变成白色、蓝色或两者兼有?

如果问题②、③为否，则可排除雷诺现象。

（2）雷诺现象定性评估

1）原发性雷诺现象vs继发性雷诺现象

单独出现的为原发性雷诺现象，一般症状较轻；伴发其他疾病（通常是结缔组织病）出现的为继发性雷诺现象，甲襞微循环正常基本能排除继发性雷诺现象。

2）单纯雷诺现象vs复杂/顽固雷诺现象

单纯雷诺现象仅表现为手部颜色改变。顽固性雷诺现象并有肢端严重缺血表现或溃疡，保暖（全身或局部）、戒烟、避免紧张、服用阿司匹林抑制血小板等措施无效。

（3）雷诺现象定量评估

1）每日雷诺发作日记

雷诺状况评分（RCS）是一种日常RP活动的自我评估，包含RP发作的每日累积频率、持续时间、严重程度和影响，使用0~10序数量表进行评估。患者每天记录RP发作次数及每次RP发作持续时间（分钟），完成雷诺状况评分（RCS）。

2）Quick-DASH量表

3）指端溃疡评分

每个手指按以下标准进行评分：

0-正常（无雷诺现象；有但不需血管扩张剂）；

1-轻度（有雷诺现象，需要血管扩张剂）；

2-中度（指端凹陷性疲痕）；

3-重度（指端溃疡）；

4-终末期（指端坏疽），将溃疡评分简记为US（ulcerscore）；

4）体征物理测试——冷水刺激试验

患者临床就诊未表现雷诺现象时，可采取冷水刺激试验诱发雷诺现象，结合温度测定仪测试指端温度变化，进而定量或半定量评估雷诺现象末梢血流情况。具体方法如下：

保持检查室环境温度在22~25℃，且让受试者在检查室内休息15分钟后再进行试验。

测基线皮温：首先在恒定室温下用温度测定仪依次测量双手2~4指各指指尖皮肤的温度，计算每只手3指的平均温度，记为Tbase。

将双手一同放入4℃冰水中，20s后将双手取出并迅速拭干（嘱患者勿揉搓或摩擦双手），立即测量并记录双手2~4指各指指端皮肤温度，记为T0；双手不接触任何物体，室温下自然恢复3min后复测并记录上述各指指端皮肤温度，记为T3；计算每只手3指分别的T3-T0，并取平均值，所得均值记为δT。

（4）影像学评估

1）甲周毛细血管影像学

欧洲抗风湿病联盟（EULAR）推荐，NVC为SSc诊断金标准。在NVC下，SSc表现为巨大的毛细血管袢或毛细血管袢数量显著减少伴有形态异常。

检测NVC的临床意义如下：

鉴别原发RP和继发RP。NVC非特异性的异常常出现在原发性RP以及非硬皮病谱系疾病继发的RP中，为鉴别原发和继发RP带来困难，但NVC正常一定是原发性RP。

SSc的早期诊断。早期SSc可根据硬皮病特异性抗体＋RP或无特异性抗体但NVC显示硬皮病模式进行诊断。

2）热成像技术

热成像相机可以通过测量指端表面温度间接反映末梢血流速度情况，可与冷水刺激试验联合应用，目前常用于雷诺现象临床研究，评估雷诺现象的治疗效果。

3）激光多普勒

激光多普勒可以通过红细胞的移动间接反映血流速度。

4）其他新技术

如动态光学相干断层扫描（D-OTC）、光声成像（OAI）等。OCT的高分辨率可以检测甲周血管并结合3D技术，完成血管成像。

（二）雷诺现象的治疗进展

目前雷诺现象尚无有效治疗手段。临床治疗时一般采用非药物治疗（如采取患者教育、保暖、戒烟等措施）和药物治疗。根据雷诺现象发病机制的不同，可将其治疗药物分为以下四种：

抑制血管收缩类药物，如钙离子拮抗剂（CCB）、磷酸二酯酶抑制剂（PDE）内皮素1受体拮抗剂ACEI/ARB、选择性血清素再吸收抑制剂（SSRI）、选择性ɑ2肾上腺素受体拮抗剂等；

增强血管舒张类药物，如一氧化氮、前列环素、降钙素基因相关肽等；

减少内皮损伤类药物，如抗氧化物、血管重塑作用药（ACEL、前列环素、内皮素1受体拮抗剂等）；

抑制血小板聚集和抗凝类药物，如抗血小板药、他汀类、抗纤维蛋白溶解药；

虽然治疗雷诺现象的药物种类较多，但研究较多且有循证医学证据的药物并不多。年EULAR推荐用于治疗SSc-RP的药物包括硝苯地平、PDE-5抑制剂、静脉伊洛前列素，对于指端溃疡患者，推荐使用静脉伊洛前列素、PDE-5抑制剂以及波生坦。

其中，磷酸二酯酶抑制剂可以改善雷诺状态评分、减少RP发作频率以及持续时间。伊洛前列素可以直接作用于血小板、成纤维细胞和平滑肌细胞，抑制血小板活化和纤维化，促进血管舒张。波生坦可预防指端溃疡再发生，但对改善疼痛、健康评估残疾指数及已存在溃疡疗效欠佳。

此外，研究发现，抑制JAK/STAT信号通路可能在抑制系统性硬化症炎症过程中起作用，在使用JAK抑制剂治疗SSc过程中观察到指端溃疡愈合。当药物治疗无效时，可采用交感神经阻滞术、局部注射肉毒杆菌毒素。Mata分析显示，局部注射肉毒杆菌毒素对SSc患者RP及指端溃疡有效。

针对不同症状的患者，其治疗策略如下：

系统性硬化症的消化系统受累及新进展

消化系统是SSc最常见的受累部位之一，以动力障碍为根本原因，主要表现为吞咽困难、腹痛、腹胀、便秘、大便失禁等，同时可继发胃食管反流、小肠细菌过度生长等。其最重要的治疗是积极治疗原发病，根据出现的消化系统症状给予对症治疗。

（一）食管

（1）吞咽困难

SSc累及食管时，通常首先发生吞咽困难，一般位于胸骨后，主要由食物运动异常缓慢和食管狭窄所致。出现吞咽困难患者吃饭时应以软食为主，细嚼慢咽，食管明显狭窄者可考虑定期扩张食管。

（2）胃食管反流

SSc患者贲门不能正常关闭，导致胃酸反流。患者主要表现为烧灼感（胃灼热）、烧心、反酸等，也可出现哮喘、胸痛、声音嘶哑、口腔溃疡、龋齿等食管外表现。

胃食管反流患者治疗方式：

1）药物治疗

抗酸剂可以帮助中和酸和减少胃灼热，抑酸剂如质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂可减少胃酸的产生，促动力剂如甲氧氯普胺可促进平滑肌活动，加快食管蠕动。

2）生活方式干预

患者应避免酒精、油腻、辛辣、脂肪食物、巧克力、烟草和咖啡因，戒烟，饭后保持直立姿势，少吃多餐（5~6顿/天，午饭最多），睡前2小时不吃东西，将床头抬高，控制体重以及避免紧身衣物。

（二）胃及十二指肠

（1）腹胀、消化不良

胃十二指肠运动障碍会导致胃排空延迟（胃轻瘫）、胃扩张、十二指肠张力降低等，进而使患者出现早期饱腹感、腹胀、恶心、呕吐、厌食和消化不良，导致营养不良和体重减轻。目前，临床上除根据临床症状进行诊断外，还可通过钡餐进行诊断，治疗主要采用促动力药物。

（2）毛细血管扩张

患者常出现隐匿性或大量出血，如呕血、黑便等，长期可导致贫血。临床上主要通过胃镜进行诊断，治疗多采用氩气、激光烧灼出血血管，但需多次治疗。

（三）小肠

小肠受累主要与食物滞留和吸收受阻有关。食物滞留会导致小肠细菌过度生长，进而导致患者出现腹痛、腹胀、呕吐、出血、假性肠梗阻以及维生素缺乏、体重减轻。小肠吸收受阻主要与小肠黏膜和浆膜受损有关，可导致患者出现吸收不良、消瘦以及排便改变。

（1）小肠细菌过度生长

临床上可根据相应症状、氢呼气试验或评估维生素缺乏情况诊断小肠细菌过度生长。治疗主要采用抗生素治疗、促动剂、补充益生菌及多种维生素。在进行抗生素治疗时，需根据以往的疗效、不良反应和医保覆盖情况来选择抗生素，任何抗生素都可以试用以前的副作用以及保险范围，个别情况下需持续使用抗生素，但每个月需更换一次以避免耐药的发生。常用的抗生素包括阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸、环丙沙星、左氧氟沙星、甲硝唑、利福昔明等。

（2）假性肠梗阻

假性肠梗阻主要由胃肠道肌肉被破坏，力量减弱并停止工作所致，其主要症状为腹痛、腹胀、呕吐和无法“通气”，通过X线平片和腹部CT扫描可以明确是否存在机械性梗阻。假性肠梗阻患者需禁食、补液、胃肠减压，必要时给予静脉营养，促进胃肠道动力。此外，奥曲肽可用于治疗假性肠梗阻，如果发作频繁，可以考虑规律用药，部分患者2~3个月后可逐渐恢复。

（四）结直肠

10%~50%的患者会出现结肠受累，但临床症状往往较轻。当肠道平滑肌力量减弱、运动受损时，可导致患者便秘、下腹胀满，偶有腹泻和便秘交替、腹痛等症状。当肠壁肌肉萎缩，会在横结肠、降结肠可有宽口憩室，大便有时滞留其中，引起憩室炎。肛门括约肌受累时，可出现直肠脱垂和大便失禁。

临床上可通过钡剂检查、肠镜以及胃肠排空试验、肛门直肠测压等手段进行诊断。患者需大量饮水或采用通便药，此外，高纤维饮食需与通便药合用，每隔一天服用一次泻药。

（五）肝脏

大约10%的SSc患者可能累及肝脏，主要表现为原发性胆汁性胆管炎，通常在SSc发病后10~15年出现，但也有部分患者可在确诊SSc之前便发生原发性胆汁性胆管炎。其症状通常包括皮肤发痒和疲劳，临床上主要通过血液检测抗线粒体抗体和抗平滑肌抗体进行诊断，采用熊去氧胆酸进行治疗。

SSc累及消化系统的症状多样，患者在饮食方面需注意日常管理，李军教授给予以下饮食管理建议。

一般饮食建议：

少食多餐：每三到四个小时进食一次，必要时每两小时进食一次；

选择新鲜、完整、简单加工的食品，这些食物一般不含防腐剂、人工配料或氢化油；

尽量避免甜食，水果中的天然糖分不在其内，可减少添加糖分；

补充维生素和微量元素，补充益生菌，多喝水。

吞咽困难患者的饮食建议：

可将混合新鲜水果和蔬菜榨成果汁；

自制果泥：水果、蔬菜、酸奶、牛奶、坚果、黄油、磨碎的芝麻和/或无糖蛋白粉；

多吃柔软、湿润的食物，如炒鸡蛋、酸奶、鱼、肉馅、奶油或干酪。